A nicotina é uma amina terciária composta pelos anéis piridina e pirrolidina. Este composto sofre extensamente o efeito de primeira passagem a nível hepático, uma vez que 80 a 90% sofre metabolização. Contudo, uma pequena quantidade também pode ser metabolizada a nível pulmonar. A metabolização da nicotina compreende duas fases:

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• Fase I que envolve uma oxidação microssomal, formando-se, por exemplo, a cotinina;

• Fase II onde ocorrem reações de conjugação, nomeadamente glucuronidação.

 

      A nicotina é metabolizada em 6 metabolitos primários: nornicotina, 2-hidroxinicotina, cotinina, ião nicotina isometónio, nicotina N’-óxido e nicotina glucuronídeo.

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Cotinina: metabolito mais importante, uma vez que se forma em grandes quantidades (70 a 80%). A sua formação envolve duas etapas de fase I, a primeira catalisada pelo CYP2A6 e a segunda pela aldeído oxidase citoplasmática. Apesar da maior parte da nicotina ser metabolizada em cotinina, apenas 10 a 15% aparece na urina na forma de cotinina inalterada, uma vez que esta também é metabolizada noutros compostos, sendo os principais a 3'-hidroxicotinina e a 3'-hidroxicotinina glucuronídeo (40 a 60%). A 3-hidroxicotinina é altamente estereoseletiva para o isómero trans. 

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2-hidroxinicotina: este metabolito é formado por ação do citocromo P450 e, posteriormente, tem a capacidade de formar outros compostos, entre os quais o 4-(metilamino)-1-(3-piridil)-1-butanona que pode sofrer nitrosação formando a cetona nitrosamina derivada da nicotina (NNK).

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Nornicotina: formada após N-desmetilação oxidativa. Este composto também pode sofrer nitrosação com formação de N-nitrosonornicotina (NNN).

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Nicotina N'-óxido: este composto é formado por ação da flavina monoxigenase 3 em quantidades reduzidas (4 a 7%). É um diasteroisómero, sendo o trans o principal.

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Ião nicotina isometónio: a ação da metiltransferase sobre o anel piridina leva à sua formação.

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Nicotina glucuronídeo: as glucuronosiltransferases (UGT) são responsáveis pela glucuronidação da nicotina.

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Ambos os compostos que se formam após a nitrosação, NNK e NNN têm propriedades cancerígenas.